2015版藥典亮點解讀：安全和有效 一個也不能少
發布時間：
2015-12-24
在龐大的藥品王國，化學藥品占了多數，其成分復雜，數量龐大，使用普遍，作用巨大，在臨床上發揮著診療疾病的主力軍作用。《中國藥典》2015年版對于藥品安全性和有效性的要求達到空前的高度，化藥也不例外。國家標準制修訂總體目標在于通過標準提高，使產品的安全性、有效性、質量可控性獲得較好的保障，促進產品質量整體上得到一定程度的提高，滿足公眾用藥安全的基本要求，與我國現階段制藥工業水平相適應。據了解，《中國藥典》2015年版二部的修訂，收載品種更為科學嚴格，品種幅度增減和修訂力度較大，對藥品的安全性和有效性控制均有所增強，同時增加了現代分析技術的應用。 品種遴選更科學 有數據顯示，目前我國批準的化學原料藥超過1800個品種，將近1萬個文號，化學制劑超過5800個品種，文號超過10萬個。同中藥和生物制品相比，化藥同品種生產企業多，而且企業標準參差不齊，做國家標準的意義可想而知。對藥典委來說，如何嚴格科學地遴選收載品種，也是一個巨大的挑戰。 據國家藥典委員會化藥處負責人介紹，在遴選品種上，他們重點關注原料藥與劑型的合理性問題以及標準的安全性有效性項目是否比較完善等，每個新增品種均需通過醫學和藥學評價方可收載。《中國藥典》2015年版二部也就是化藥部分，收載2603個品種，與《中國藥典》2010年版相比，新增492個品種，修訂品種有415個。另有一些藥品的規格不盡合理，一定程度上影響了臨床使用的有效性，《中國藥典》2015年版中對此也進行了嚴格審核，把合理規格收入藥典。這些藥品包括注射用苯磺順阿曲庫銨、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸特比萘芬、鹽酸托烷司瓊注射液等等。 通用名稱更規范 《中國藥典》2015年版還對化學藥的通用名稱進行了規范，使之符合新形勢的發展，更好地為醫藥事業發展服務。 早在2014年6月，國家藥典委名詞專業委員會就重新編纂出版了《中國藥品通用名稱》，以適應我國醫藥事業迅猛發展的新形勢。該版在總結前幾版的經驗基礎上，在詞條設計上一改以往僅僅中英或者英中對照兩項而無其他內容的刻板，將詞條豐富發展為，中國通用名稱、英文名、化學結構式、分子式、分子量、化學名/藥物描述(英文、中文)CAS登錄號和藥效分類等十項內容。《中國藥典》2015年版就基于這些新要求，將以前不規范的名稱重新做了修訂。 這位化藥處負責人表示，修改后的藥品通用名更規范，更具有實用性。比如還原性谷胱甘肽修改為谷胱甘肽;所有吸入給藥的氣霧劑、粉霧劑均明確加上“吸入”，涵蓋了給藥途徑;哈西奈德涂膜修改為哈西奈德涂膜劑等等。 增強安全性控制 據國家藥典委張偉秘書長介紹，《中國藥典》2015年版在有關物質檢查項中，增加了正文所涉及448個雜質的結構式、化學名、分子式與分子量等信息。加強了雜質定性和分析方法的科學性，有的方法更為科學，實現對已知雜質和未知雜質的區別控制;設定合理的控制限度，整體上進一步提高有關物質項目的科學性和合理性。 國家藥典委化學藥品第二專業委員會主任委員、北京市藥檢所原副所長趙明以奧扎格雷和馬來酸曲美布汀為例做了詳細介紹：奧扎格雷以前執行部頒標準，采用TLC方法進行有關物質檢查，控制單個雜質不得過1%，沒有控制雜質總量;《中國藥典》2015年版采用HPLC方法進行有關物質檢查，控制單個雜質不得過0.2%，雜質總量不得過0.5%。馬來酸曲美布汀以前執行部頒標準，采用HPLC方法進行有關物質檢查，控制雜質總量不得過1%，沒有控制單個雜質含量;《中國藥典》2015年版采用HPLC方法進行有關物質檢查，系統適用性試驗對理論板數、分離度和靈敏度都有明確要求，制定限度為已知雜質不得過0.5%，單個未知雜質不得過0.2%，未知雜質總量不得過0.75%;新方法檢出靈敏度更高，專屬性更強，系統適用性要求更全面，雜質限度控制更嚴格。 在化學藥品生產過程中，不可避免地要使用催化劑，那么如何測定這些催化劑在最終產物中的殘留量呢?張偉秘書長介紹，《中國藥典》2015年版加強了對包括催化劑在內的無機雜質檢測方法的研究與修訂，并提高方法的準確性。比如，雷米普利原料藥中采用原子吸收光譜法對合成工藝中使用的催化劑鈀進行檢查。 趙明解釋，雷米普利原來執行的是注冊標準，標準中有重金屬檢查項目，《中國藥典》2015年版收載的標準中，參照歐洲藥典和美國藥典，在原標準基礎上增加了采用原子吸收光譜法對催化劑鈀的檢查項，進一步提高了對藥品安全性的控制水平。另外，《中國藥典》2015年版對于手性原料藥加強了光學異構體雜質的的測定，采用了手性固定相液相色譜法等。 藥品的不同劑型往往會和安全性密切相關，加強針對劑型特點設置安全性項目也是《中國藥典》2015年版二部的一個亮點。據介紹，《中國藥典》2015年版進一步增加了適宜品種，如部分注射液及滴眼液的滲透壓控制，例如雙氯芬酸鈉滴眼液和鹽酸利多卡因注射液等新增了滲透壓摩爾濃度的測定。 有效性控制指標更合理 張偉介紹，《中國藥典》2015年版通過進一步加強對不同劑型特點的研究，適當增加控制有效性的指標，研究建立科學合理的檢查方法，其目的是讓藥品的有效性得到保障。 止瀉藥蒙脫石散是目前臨床上常用的藥物，它不僅能保護腸道黏膜免受致病因子攻擊，加強受損黏膜的修復和再生，提高人體自身的抗病能力，又能固定、清除各種類型的內源性、外源性攻擊因子，具有雙重優勢。蒙脫石散具有相當大的表面積，具有快速止瀉和安全無副作用的優勢。據了解，根據該產品的使用特點，《中國藥典》2015年版設置了粒度、膨脹度和吸附力檢查項。 硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑是治療及預防支氣管哮喘的藥品，在臨床使用極為普遍。國家藥典委化學藥品第二專業委員會副主任委員、上海藥檢所副所長陳桂良介紹，《中國藥典》2015年版根據吸入氣霧劑劑型特點，設置了遞送劑量均一性、細微粒子劑量和泄漏率檢查項。他認為，《中國藥典》2015年版根據劑型特點設置的檢查項，將規格表述中的釋藥劑量和使用時的遞送劑量做了合理統一，能更好控制產品的有效性和質量。 藥典委化藥處的負責人介紹，含量測定在有效性控制中有著極其重要的地位，《中國藥典》2015年版對于含量測定的修訂更為科學合理。例如，臨床上用于治療缺血性腦血管病腦血栓形成、腦栓塞所致腦梗死、中心性視網膜炎等的曲克蘆丁原來是地標升國標品種，其有效成分為三羥乙基蘆丁，原來口服藥的有效成分為60.0%，注射用藥有效成分為80.00%，新的標準則為口服80.80%，注射用藥88.0%。又比如，硫酸慶大霉素，其有效成分是慶大霉素的C組分，其中所含的四種化合物在2010年版中只有含量的比例，而《中國藥典》2015年版中，還增加了4種化合物在原料藥的含量測定，限度為50%，對其有效性控制得到加強。 據了解，《中國藥典》2015年版中還對一些品種的修訂使操作更簡單。例如，艾司奧美拉唑鎂腸溶片的耐酸力檢測中，修訂后的內容規定，如平均溶出量不小于標示量的90%，則不再進行測定。 引入適宜的現代分析技術 技術進步也體現在《中國藥典》2015年版中，引入適宜的檢驗檢測新技術是新藥典的一個極為明顯的特點。張偉認為，《中國藥典》2015年版充分了吸收現代分析技術用于藥品的質量控制，同時強化理化測定方法和生物測定方法的關聯性研究。 趙明以實例來說明《中國藥典》2015年版對現代分析技術的應用：硫酸依米替星標準中含量測定和有關物質檢查項下均收載了兩種液相色譜方法，其中新增采用專屬性好、靈敏度高的新型積分脈沖安培電化學檢測器(HPLC-PED)測定，同時保留上版藥典中的采用蒸發光散射檢測器(HPLC-ELSD)測定法;《中國藥典》2015年版還加強對難溶性多晶型品種的研究，建立了適宜的檢測方法。比如，那格列奈和阿立哌唑標準中采用X射線衍射法進行鑒別，確定有效晶型。 《中國藥典》2015年版還新增/修訂放射性藥品相關的內容。放射藥品專業委員會主任委員、中國原子能科學研究院同位素研究所的羅志福介紹，《中國藥典》2015年版新增了7個放射藥品種，使收錄的放射藥品種達到30個， 占目前常用放射藥品種的80%，覆蓋面較大。同時，放射性藥品檢驗方法不僅針對放射性特點繼續更新采用了特殊技術，如碘125籽源中的表面污染與泄漏檢查;還更多地使用了普通藥品的檢驗方法，如凍干藥盒中的水分檢查。 在《中國藥典》2015年版中，環境影響因素也在考慮當中，一些對環境安全友好的新技術新方法被納入。張偉介紹，《中國藥典》2015年版在藥品質量可控的前提下，繼續研究建立原料藥遺留品種的非水溶液滴定方法中采用醋酸汞試液的替代方法，解決環境污染問題;加強專屬性強、適用性廣的方法用于制劑含量測定的研究。比如，鹽酸文拉法辛和鹽酸依托必利原標準含量測定方法中均使用醋酸汞試劑，新修訂標準中使用醋酐替代了醋酸汞試劑，經過方法學驗證可行，減少了環境污染。
在龐大的藥品王國，化學藥品占了多數，其成分復雜，數量龐大，使用普遍，作用巨大，在臨床上發揮著診療疾病的主力軍作用。《中國藥典》2015年版對于藥品安全性和有效性的要求達到空前的高度，化藥也不例外。國家標準制修訂總體目標在于通過標準提高，使產品的安全性、有效性、質量可控性獲得較好的保障，促進產品質量整體上得到一定程度的提高，滿足公眾用藥安全的基本要求，與我國現階段制藥工業水平相適應。據了解，《中國藥典》2015年版二部的修訂，收載品種更為科學嚴格，品種幅度增減和修訂力度較大，對藥品的安全性和有效性控制均有所增強，同時增加了現代分析技術的應用。
品種遴選更科學
有數據顯示，目前我國批準的化學原料藥超過1800個品種，將近1萬個文號，化學制劑超過5800個品種，文號超過10萬個。同中藥和生物制品相比，化藥同品種生產企業多，而且企業標準參差不齊，做國家標準的意義可想而知。對藥典委來說，如何嚴格科學地遴選收載品種，也是一個巨大的挑戰。
據國家藥典委員會化藥處負責人介紹，在遴選品種上，他們重點關注原料藥與劑型的合理性問題以及標準的安全性有效性項目是否比較完善等，每個新增品種均需通過醫學和藥學評價方可收載。《中國藥典》2015年版二部也就是化藥部分，收載2603個品種，與《中國藥典》2010年版相比，新增492個品種，修訂品種有415個。另有一些藥品的規格不盡合理，一定程度上影響了臨床使用的有效性，《中國藥典》2015年版中對此也進行了嚴格審核，把合理規格收入藥典。這些藥品包括注射用苯磺順阿曲庫銨、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸特比萘芬、鹽酸托烷司瓊注射液等等。
通用名稱更規范
《中國藥典》2015年版還對化學藥的通用名稱進行了規范，使之符合新形勢的發展，更好地為醫藥事業發展服務。
早在2014年6月，國家藥典委名詞專業委員會就重新編纂出版了《中國藥品通用名稱》，以適應我國醫藥事業迅猛發展的新形勢。該版在總結前幾版的經驗基礎上，在詞條設計上一改以往僅僅中英或者英中對照兩項而無其他內容的刻板，將詞條豐富發展為，中國通用名稱、英文名、化學結構式、分子式、分子量、化學名/藥物描述(英文、中文)CAS登錄號和藥效分類等十項內容。《中國藥典》2015年版就基于這些新要求，將以前不規范的名稱重新做了修訂。
這位化藥處負責人表示，修改后的藥品通用名更規范，更具有實用性。比如還原性谷胱甘肽修改為谷胱甘肽;所有吸入給藥的氣霧劑、粉霧劑均明確加上“吸入”，涵蓋了給藥途徑;哈西奈德涂膜修改為哈西奈德涂膜劑等等。
增強安全性控制
據國家藥典委張偉秘書長介紹，《中國藥典》2015年版在有關物質檢查項中，增加了正文所涉及448個雜質的結構式、化學名、分子式與分子量等信息。加強了雜質定性和分析方法的科學性，有的方法更為科學，實現對已知雜質和未知雜質的區別控制;設定合理的控制限度，整體上進一步提高有關物質項目的科學性和合理性。
國家藥典委化學藥品第二專業委員會主任委員、北京市藥檢所原副所長趙明以奧扎格雷和馬來酸曲美布汀為例做了詳細介紹：奧扎格雷以前執行部頒標準，采用TLC方法進行有關物質檢查，控制單個雜質不得過1%，沒有控制雜質總量;《中國藥典》2015年版采用HPLC方法進行有關物質檢查，控制單個雜質不得過0.2%，雜質總量不得過0.5%。馬來酸曲美布汀以前執行部頒標準，采用HPLC方法進行有關物質檢查，控制雜質總量不得過1%，沒有控制單個雜質含量;《中國藥典》2015年版采用HPLC方法進行有關物質檢查，系統適用性試驗對理論板數、分離度和靈敏度都有明確要求，制定限度為已知雜質不得過0.5%，單個未知雜質不得過0.2%，未知雜質總量不得過0.75%;新方法檢出靈敏度更高，專屬性更強，系統適用性要求更全面，雜質限度控制更嚴格。
在化學藥品生產過程中，不可避免地要使用催化劑，那么如何測定這些催化劑在最終產物中的殘留量呢?張偉秘書長介紹，《中國藥典》2015年版加強了對包括催化劑在內的無機雜質檢測方法的研究與修訂，并提高方法的準確性。比如，雷米普利原料藥中采用原子吸收光譜法對合成工藝中使用的催化劑鈀進行檢查。
趙明解釋，雷米普利原來執行的是注冊標準，標準中有重金屬檢查項目，《中國藥典》2015年版收載的標準中，參照歐洲藥典和美國藥典，在原標準基礎上增加了采用原子吸收光譜法對催化劑鈀的檢查項，進一步提高了對藥品安全性的控制水平。另外，《中國藥典》2015年版對于手性原料藥加強了光學異構體雜質的的測定，采用了手性固定相液相色譜法等。
藥品的不同劑型往往會和安全性密切相關，加強針對劑型特點設置安全性項目也是《中國藥典》2015年版二部的一個亮點。據介紹，《中國藥典》2015年版進一步增加了適宜品種，如部分注射液及滴眼液的滲透壓控制，例如雙氯芬酸鈉滴眼液和鹽酸利多卡因注射液等新增了滲透壓摩爾濃度的測定。
有效性控制指標更合理
張偉介紹，《中國藥典》2015年版通過進一步加強對不同劑型特點的研究，適當增加控制有效性的指標，研究建立科學合理的檢查方法，其目的是讓藥品的有效性得到保障。
止瀉藥蒙脫石散是目前臨床上常用的藥物，它不僅能保護腸道黏膜免受致病因子攻擊，加強受損黏膜的修復和再生，提高人體自身的抗病能力，又能固定、清除各種類型的內源性、外源性攻擊因子，具有雙重優勢。蒙脫石散具有相當大的表面積，具有快速止瀉和安全無副作用的優勢。據了解，根據該產品的使用特點，《中國藥典》2015年版設置了粒度、膨脹度和吸附力檢查項。
硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑是治療及預防支氣管哮喘的藥品，在臨床使用極為普遍。國家藥典委化學藥品第二專業委員會副主任委員、上海藥檢所副所長陳桂良介紹，《中國藥典》2015年版根據吸入氣霧劑劑型特點，設置了遞送劑量均一性、細微粒子劑量和泄漏率檢查項。他認為，《中國藥典》2015年版根據劑型特點設置的檢查項，將規格表述中的釋藥劑量和使用時的遞送劑量做了合理統一，能更好控制產品的有效性和質量。
藥典委化藥處的負責人介紹，含量測定在有效性控制中有著極其重要的地位，《中國藥典》2015年版對于含量測定的修訂更為科學合理。例如，臨床上用于治療缺血性腦血管病腦血栓形成、腦栓塞所致腦梗死、中心性視網膜炎等的曲克蘆丁原來是地標升國標品種，其有效成分為三羥乙基蘆丁，原來口服藥的有效成分為60.0%，注射用藥有效成分為80.00%，新的標準則為口服80.80%，注射用藥88.0%。又比如，硫酸慶大霉素，其有效成分是慶大霉素的C組分，其中所含的四種化合物在2010年版中只有含量的比例，而《中國藥典》2015年版中，還增加了4種化合物在原料藥的含量測定，限度為50%，對其有效性控制得到加強。
據了解，《中國藥典》2015年版中還對一些品種的修訂使操作更簡單。例如，艾司奧美拉唑鎂腸溶片的耐酸力檢測中，修訂后的內容規定，如平均溶出量不小于標示量的90%，則不再進行測定。
引入適宜的現代分析技術
技術進步也體現在《中國藥典》2015年版中，引入適宜的檢驗檢測新技術是新藥典的一個極為明顯的特點。張偉認為，《中國藥典》2015年版充分了吸收現代分析技術用于藥品的質量控制，同時強化理化測定方法和生物測定方法的關聯性研究。
趙明以實例來說明《中國藥典》2015年版對現代分析技術的應用：硫酸依米替星標準中含量測定和有關物質檢查項下均收載了兩種液相色譜方法，其中新增采用專屬性好、靈敏度高的新型積分脈沖安培電化學檢測器(HPLC-PED)測定，同時保留上版藥典中的采用蒸發光散射檢測器(HPLC-ELSD)測定法;《中國藥典》2015年版還加強對難溶性多晶型品種的研究，建立了適宜的檢測方法。比如，那格列奈和阿立哌唑標準中采用X射線衍射法進行鑒別，確定有效晶型。
《中國藥典》2015年版還新增/修訂放射性藥品相關的內容。放射藥品專業委員會主任委員、中國原子能科學研究院同位素研究所的羅志福介紹，《中國藥典》2015年版新增了7個放射藥品種，使收錄的放射藥品種達到30個， 占目前常用放射藥品種的80%，覆蓋面較大。同時，放射性藥品檢驗方法不僅針對放射性特點繼續更新采用了特殊技術，如碘125籽源中的表面污染與泄漏檢查;還更多地使用了普通藥品的檢驗方法，如凍干藥盒中的水分檢查。
在《中國藥典》2015年版中，環境影響因素也在考慮當中，一些對環境安全友好的新技術新方法被納入。張偉介紹，《中國藥典》2015年版在藥品質量可控的前提下，繼續研究建立原料藥遺留品種的非水溶液滴定方法中采用醋酸汞試液的替代方法，解決環境污染問題;加強專屬性強、適用性廣的方法用于制劑含量測定的研究。比如，鹽酸文拉法辛和鹽酸依托必利原標準含量測定方法中均使用醋酸汞試劑，新修訂標準中使用醋酐替代了醋酸汞試劑，經過方法學驗證可行，減少了環境污染。
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